Miasto w dorzeczu Sożu założone przez księcia smoleńskiego Rościsława, fundatora prawosławnej diecezji smoleńskiej, uznawanego w Kościele prawosławnym za świętego. Nazwany na cześć syna księcia, któremu przeznaczony został jako udzielne księstwo.
Gród wspomniany po raz pierwszy w 1136 roku. Otaczały go warowne klasztory – Pustynki (bazylianów) od wschodu, Mozołowo od zachodu i Onufriewo z południa.
W 1346 r. książęta smoleńscy, znajdujący w sojuszu z Litwą uczestniczą po raz pierwszy w “pogoni” – wyprawie przeciw Krzyżakom w celu odebrania im zagrabionego łupu i jeńców.
Mścisławskie, jako udzielne księstwo zostało przyłączone przez (1377) do Wielkiego Księstwa Litewskiego. Książętami mścisławskimi zostają bracia Jagiełły – Kazimierz Korygajło
Księciem mścisławskim zostali bracia Władysława Jagiełły – Kazimierz Korygajło (1377-90) Jego imię nosi znajdująca się obecnie w granicach miasta Kazimirowa Słoboda.
Po jego śmierci Korygajlo tron mściławski objął Siemion Lingwen (1390-1430), wspomniany przez Długosza jako dowódca “trzech pułków smoleńskich” pod Grunwaldem (1410)- chorągwi mścisławskiej, orszańskiej i smoleńskiej, które jako jedyne z wojsk Wielkiego Księstwa nie rozproszyły się po pierwszym uderzeniu Krzyżaków i powróciły na pole bitwy, zapobiegając okrążeniu wojsk polsko-litewskich przez Krzyżaków. Po bitwie wielu bojarów mścisławskich otrzymało herby szlacheckie. Do początku XX wieku zachowały się całe zaścianki szlacheckie – jak Kurkowszczyna Kurków i Dubiejkowo Dubiejkowskich.
Jeden z potomków Lingwena, ostatni z książąt mścisławskich, Michał Mścisławski, poddał księstwo (1514) Moskalom, a po przegranej w bitwie pod Orszą uciekł do Moskwy. Księstwo po śmierci matki – księżnej Juliany zostaje zamienione najpierw w starostwo. Wkrótce utworzono tu (1566) województwo mścisławskie, najmniejsze w Wielkim Księstwie – stąd nie podzielone na powiaty. Zamek mścisławski należał do najważniejszych twierdz na wschodnich kresach Rzeczpospolitej.
Herbem województwa była Pogoń litewska w polu czerwonem na chorągwi żółtej.
Choć 1601 duchowieństwo mścisławskiego przystąpiło (1601) do unii brzeskiej, część ludności pozostała przy prawosławiu. Powodowało to zażarte spory religijne. Wizytujący Mścisław biskup św. Jozafat Kuncewicz został “przywitany” przez mieszczanina Massalskiego strzałami ze strzelby.
W 1614r. istniała już parafia łacińska w Mścisławiu, jedyna w województwie, połóżoną na dalekich kresach diecezji wileńskiej.Rozwojowi kolejnych parafii sprzyjało powstanie (1636) katolickiej diecezji w Smoleńsku.
Prawosławną eparchię mścisławską – z siedziba w Mohylewie utworzono w 1634 roku.
Na rzecz “kościóła plebanów mścisławskich” łożył (1614) sam Zygmunt III Waza. W 1619 przybyki karmelici trzewiczkowi. i rozpoczęli budowę nowego murowanego kościoła Wniebowzięcia Najświętszej Marii Panny, z warownymi elementami konstrukcji oraz klasztoru. Z podziemi kościoła miał prowadzić tunel do oddalonych o 7 km Pustynek.
U szczyt swej potęgi w Rzeczpospolitej Mścisław z 30 tysiącami mieszkańców był większy od Kijowa i jednym z większych miast Rzeczpospolitej. W 1634 r. Mścisław lokowano na prawie magdeburskim. Herbem miasta została tzw. “Mała Pogoń”.
W mieście i okolicach osiedlili się karmelici (1618 – Mścisław, Mazyki i Worodźków), dominikanie (1676 – Mścisław, Packowo i Klimowicze), jezuici (1690 – Mścisław i Łozowica) i bernardyni (1727 – Mścisław, Szumiacze i Rosław).
Niestety miasto leżało na głównym kierunku uderzeń moskiewskich na Litwę i Rzeczpospolitą.
Kataklizm nadszedł w 1654. Miasto obległ i wziął szturmem carski wojewoda A. Trubecki. 22 lipca w rzezi, którą historycy nazwali jego imieniem, zginęło według kronik 15 tys. mieszkańców. Żywych zostało 700 osób. Ocalałych mieszkańców Mścisławia nazywano “niedosiekami”. Freski w kościele karmelickim przedstawiają rzeź miasta i śmierć zakonników. August II wspomógł odbudowę kościoła po pożarze (od 1691).
Po utracie Smoleńska (1654) i zawarciu pokoju Grzmułtowskiego z Rosją (1686) na blisko stulecie mścisławskie zostało województwem granicznym (kresowym) Rzeczypospolitej.
Zamek nie został już odbudowany. Podczas III wojny północnej car Piotr I Wielki zamierzał ponoć zrównać w Mścisław z ziemią. Odwiódł go od tego jeden z jego dowódców, wskazując na znaczenie strategiczne miasta.
W połowie XVIII wieku architekt Jan Krzysztof Glaubitz ze Świdnicy na Śląsku przebudował miasto w stylu klasycystycznym, dzięki czemu Mścisław zyskał sławę “małego Wilna”
I rozbiór Polski i zabór przez Rosję oznaczał dla miasta całkowity upadek. Ze stolicy województwa stał się podrzędnym miastem prowincjonalnym.
Caryca Katarzyna II utworzyła na terenach I rozbioru “biskupstwo białoruskie”, przemianowane (1786) na archidiecezję mohylewską.
W 1820 władze carskie usunęły z Mścisławia jezuitów. Po upadku powstania listopadowego w ramach represji zostali wygnano (1832) karmelitów “za te procesje i manifestacje, na które pozwalali sobie mnisi w czasie buntu”. Wygnano także bernardynów z kościoła Matki Bożej Anielskiej.
Kościół pokarmelicki pozostał jedynym czynnym w Mścisławiu i całej okolicy, ale tutejsi księża popierali politykę rusyfikacyjną, stąd nie cieszyli się uznaniem parafian, a nawet dochodziło do konfliktów. Sytuacja zmieniła się z przybyciem (1884) jako neoprezbitera ks. Piotra Awgło, późniejszego wikariusza generalnego archidiecezji mohylewskiej (zamordowanego przez NKWD w 1937), który przeprowadził remont kościoła.
Wiosną 1919r. na terenie mścisławskiego walczyli żołnierze polskiego korpusu gen. Józefa Dowbor-Muśnickiego.
W 1919 roku miasto Mścisław skierowało petycję do naczelnika Piłsudskiego o przyłączenie do Rzeczpospolitej. Premier Władysław Grabski obawiał się dużej liczby ludności nie-polskiej na wschód od Mińska. Opierał się na danych rosyjskiego spisu powszechnego (1912) który zaniżył ilość Polaków. Do historii przeszło stwierdzenie Grabskiego “wycięliśmy wrzód wraz z Mińskiem”.
Po traktacie ryskim Mścisław włączony do Obwodu Zachodniego Rosyjskiej Federacyjnej Republiki Radzieckiej. Dopiero w 1924 roku został włączony do sowieckiej Białorusi w ramach okręgu kalinińskiego, posiadającego liczną mniejszość polską.
Długi opór władzy sowieckiej stawiała (1919) wieś Dobre, a wiosną 1921 roku miała miejsce w Mścisławiu antybolszewicka demonstracja chłopska.
Stosunkowo niewielkie zniszczenia w okresie bolszewizmu miasto ma zawdzięczać brakowi kolei, którą podróżowały “zastępy” komsomolców dewastujących wszelkie znaki przeszłości.
W 1937 roku kościół w Mścisławiu, jeden z czterech ostatnich na sowieckiej Białorusi, został zamknięty, a po II wojnie światowej zdemolowany. 6 grudnia 1937 roku ostatni proboszcz mścisławski, ks. Michał Warnas został rozstrzelany przez Sowietów.
Parafia katolicka odrodziła się w Mścisławiu w 1992 roku. Jej proboszczem jest ks. Karol Tomecki.
Zachowały się m.in. jezuicki kościół św. Michała Archanioła, pokarmelicki kościół Wniebowzięcia NMP, rezydencja smoleńskich biskupów grekokatolickich w Onufriewie, neoklasycystyczna cerkiew w Mozołowie, klasycystyczny kościół św. Kazimierza w Riasnie, zbudowany przez okoliczną szlachtę na pamiątkę przejścia Napoleona w 1812 oraz neoklasycystyczny kościół-mauzoleum rodu Ciechanowieckich w Kaniczach.
W XIX w. okolice Mścisławia były ośrodkiem rozwoju europejskiego chasydyzmu. W pobliskich Lubawiczach rezydował “cadyk całej Rusi”. Prawdopodobnie w tych okolicach rozgrywa się akcja “Skrzypka na dachu”. Do dziś “lubawicki chasydyzm” jest jedną z największych szkół rabinackich w Izraelu i w USA.