Miejscowość przy ujściu rzeki Połoty do Dźwiny. Jeden z najstarszych grodów ruskich. W XII w udzielne księstwo rządzone przez Rurykowiczów.
Daninę dla księstwa przysyłali wówczas Litwini, od końca XII wieku, coraz częśćiej jednak organizujący wyprawy na ziemie ruskie. Na początku XIV w. księtswo połockie zostało zhołdowane przez Litwinów. Wielki książę Witold wcielił księstwo do Litwy i rządził nim przez swego namiestnika.
Miasto zostało lokowane na prawie magdeburskim (1498). Około 1500 r. starostowie zasiedli w senacie jako wojewodowie i wówczas księstwo otrzymało nazwę województwa połockiego. Województwo przecinała rzeka Dźwina na dwie prawie równe części. Na północy graniczyło z dawną Rzecząpospolitą Pskowską, należącą już do Moskwy.
Zimą 1562/63 Iwan Grożny niespodziewanie zaatakował Połock. Twierdza otoczona drewnianą palisadą nie oparła się przeszło 100-tysięcznej armii z 200 działami. Po zdobyciu miasta Iwan utopił wszystkich Żydów w Dźwinie, Litwinów wygnał, a polskich rotmistrzów – chcąc uniknąć wojny z Koroną “po sobolim kożuchu złotogłowiem powleczonym darowawszy, częstował i wolno ich wypuścił ze wszystkmi rotami ich”. Kilkanaście miesięcy później wojska litewskie pod wodzą Radziwiłła Rudego dwukrotnie rozgromiły wojska moskiewskie, lecz Połocka nie odzyskały.
Połock odbito dopiero w trakcie kampanii Stefana Batorego (29 VIII 1579). Po kapitulacji pozwolono obrońcom opuścić miasto. Kroniki wspominają, że król uderzył buzdyganem żołnierza, który chciał rabować zwyciężonych. Stefan Batory założył tu (1570) słynne kolegium Jezuitów (obecnie szpital), którego pierwszym rektorem był wielki kaznodzieja narodowy, ks. Piotr Skarga. Retorykę wykładał tu europejskiej sławy poeta łaciński Maciej Sarbiewski. (Podczas krótkiej liberalizacji za cara Aleksandra I mieścił się tu (1812-20) uniwersytet).
Połock stał się wkrótce głównym miastem i wielkim ośrodkiem handlowym północno-wschodnich ziem Rzeczpospolitej. Za Zygmunta III prawosławne arcybiskupstwo połockie po unii z Kościołem rzymskim w Brześciu (1596) zamieniło się na grecko-unickie.
W 1617 biskupem połockim, a następnie arcybiskupem (1618) został późniejszy święty Jozafat Kuncewicz, zamordowany w Witebsku parę lat później, a w 1643 beatyfikowany. Nie ulegające rozkładowi relikwie św. Jozafata spoczywały pierwotnie w Połocku. Zabrane stamtąd w początkach XVIII w. z obawy przed Rosjanami, trafiły w końcu do Białej na Podlasiu.
Do dziś na malowniczym wzgórzu nad Dźwiną wznosi się późnobarokowy unicki sobór Sofijski (Mądrości Bożej), postawiony w miejscu jednej z trzech najstarszych cerkwi Rusi z XI wieku. W dawnej świątyni (obecnie muzeum i sala koncertowa) zachowały się średniowieczne freski.
Z Połocka pochodził Franciszek Skaryna, syn zamożnego kupca, autor i wydawca pierwszego tłumaczenia na język białoruski Pisma świętego (Praga 1519). W XVII wieku żył tu i tworzył Symeon Połocki, piszący w języku starobiałoruskim (był to oficjalny język Wielkiego księstwa Litewskiego, w którym powstał m.in. Statuty Litewskie, kodyfikujące prawo).
Po unii lubelskiej (1569) wojewodom połockim zajmowali miejsce w senacie obu narodów po wojewodach lubelskich. Ziemianie połoccy posiadali przywilej, (nie było go w Koronie), że sami wybierali kandydatów na wojewodę, z których król zatwierdzał jednego. Niezbyt ludne województwo nie było podzielone na powiaty. Herbem województwa była Pogoń litewska w białym polu.
W 1632 roku armia moskiewska znów zaatakowała kresy Rzeczpospolitej, oblegając Smoleńsk W lipcu 1633 Moskwa zdobyła Połock. Rzeczpospolita odzyskała miasto po udanej odsieczy Smoleńska (1634) i traktacie w Polanowie.
Zdobyty i złupiony przez Rosjan (1655), Połock powrócił w granice Rzeczypospolitej po rozejmie andruszowskim (1667).
Podczas III wojny północnej i przejściowej okupacji rosyjskiej w mieście ponad miesiąc (1705) spędził car Piotr I Wielki.
Od 1773, po okupacji w I rozbiorze północnej części województwa z Połockiem przez Rosję, część południowa, pozostawiona Polsce, sejmikowała w Usaczu. Oderwanie miasta w I rozbiorze (1772) od Rzeczpospolitej, do której już nigdy nie powróciło oznaczało całkowity upadek znaczenia Połocka.
W styczniu 1808 w ciężkiej zimie i wielkich śnieżycach – po uzyskaniu specjalnej zgody cara Aleksandra I jezuici przewieźli do Połocka otoczone już wielkim kultem relikwie św. Andrzeja Boboli (z Pińska, gdzie wraz z kościołem przejęli je po rozbiorach prawosławni bazylianie). Złożono je tu w przygotowanej do tego celu krypcie. Po wydaleniu jezuitów z Rosji (1820) kościół przejęli na 10 lat pijarzy, po czym zamieniono gona cerkiew. Cialo świętego przeniesiono wówczas do kościoła dominikanów, (po kasacie zakonu parafialnego)
Podczas prac (1866) specjalnej komisji rządowej z Petersburga (badającej przyczyny szybko szerzącegi się kultu męczennika) oderwana od sklepienia cegła raniła jednego z urzędników. Komisja opuściła kaplicę i ciało pozostawiono w spokoju aż do rewolucji.
We wrześniu 1919 pod Połock podeszły wojska polskie wyzwalającę ziemie dawnego zaboru rosyjskiego. Pokój polsko-sowiecki w Rydze (1921) pozostawił jednak Połock w rękach bolszewików. Według świadectwa Piusa XI Józef Piłsudski planował szarżę na Połock, by odebrać trumnę z ciałem Błogosławionego, ale okoliczności udaremniły te plany.
23 czerwca 1922 kościół otoczyło oddziały bolszewickiej Armii Czerwonej. Po otwarciu trumny relikwiami rzucano o posadzkę, zwłoki jednak nie rozsypały się. Po spisaniu protokołu (przypisującego fakt nie rozkładania się zwłok świetego specjalnym właściwościom ziemi) pozostawiono relikwie nienaruszone.
20 lipca 1922 do kościoła wtargnęła bolszewicka bojówka, bijąc parafian broniących dostępu do trumny i wywiozła ciało do Moskwy, umieszczając je w gmachu Higienicznej Wystawy Ludowego Komisariatu Zdrowia. O zwrot relikwii wszczął bezskuteczne starania Rząd Polski.
Po pomocy udzielonej Rosji sowieckiej podczas klęski głodu (1922) przez Papieską Komisję Ratowniczą bolszewicy spełnili prośbę Piusa XI o wydanie relikwii, które przez Odessę i Konstantynopol (Sowieci nie zgodzili się na transport trumny przez Polskę) przetransportowano do Rzymu (po kanonizacji wróciły (1938) do Polski).
O dawnej świetności miasta świadczą do dziś zachowane świątynie: fragmenty klasztoru (1778) franciszkanów (obecnie komenda milicji), mury klasztoru (1758) bernardynów (dzisiaj magazyny).
Obronna cerkiew i klasztor (1120) Przemienienia Pańskiego i Świętej Eufrozyny (Spaso – Jefrosinnijewski) na północy miasta były siedzibą króla Stefana Batorego podczas wojny (1579). W cerkwi obok XII-wiecznych fresków spoczywa cudownie zachowane ciało księżnej Eufrozyny Połockiej – fundatorki klasztoru i pierwszej jego przełożonej, zmarłej w czasie pielgrzymki do Jerozolimy (1173). Święta Eufrozyna jest pierwszą w historii Rusi kobietą kanonizowaną przez Cerkiew prawosławną. Przez wieki otaczano ją wielkim kultem, także obecnie chram jest celem pielgrzymek.
W barokowo-klasycystycznej cerkwi i monastyrze Bogojawleńskim (Objawienia Bożego) mieści się galeria obrazów oraz muzeum drukarstwa. Piękny klasztor i kościół św. Stefana zburzono w 1964.
Do Połocka trafił też słynący łaskami XVII-wieczny obraz Matki Bożej Różanostockiej, wywieziony (1915) podczas I wojny światowej przez mniszki prawosławne uciekające z Różanegostoku. Jego kopia czczona jest do dzisiaj w kościele w Różanymstoku.